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華夏源類器官：《Cell Rep Med》_腫瘤類器官藥物測試準確性達85%！
澳大利亞的科研團隊開展了一項利用患者來源的腫瘤類器官（PDTOs）進行預測性藥物測試的臨床研究。該研究旨在建立利用腫瘤類器官進行體外預測性藥物測試的統一框架，以便更精準地預測轉移性結腸癌患者對標準治療方案的反應，為其個性化治療提供更可靠的依據。相關研究結果[1]已在《Cell Reports Medicine》（影響因子IF=14.3）公開發表。這一創新試驗，有望構建標準治療新框架，開辟患者個體化治療新路徑。
腫瘤異質性，是腫瘤所特有的特征。腫瘤異質性可以表現在多個層面，包括腫瘤細胞的遺傳變異、表觀遺傳學改變、基因表達譜的差異以及蛋白質表達和功能上的不同。
這種異質性使得腫瘤對治療的響應可能不一致，有些腫瘤細胞可能對特定治療具有抗性，而其他細胞則可能對同一治療敏感。也就是說，即便身患同一癌種，由于腫瘤異質性及疾病進程的差異，不同患者的具體用藥和治療方案也有所不同。
因此，理解和研究腫瘤異質性對于開發針對個體患者的個性化治療策略至關重要。
隨著類器官技術的出現，尤其是在體外可以更好地反映體內腫瘤異質性的“患者來源的腫瘤類器官”（PDTOs）模型的出現，為腫瘤個體化治療提供重要信息，加速了醫學界對如何高效解決腫瘤患者個體化治療需求的研究進程。
然而，很少有前瞻性研究試圖定義PDTOs預測檢驗的分類標準，并且基于獨立患者隊列的PDTOs預測準確性驗證研究也很少。
近日，來自澳大利亞沃爾特和伊麗莎·霍爾醫學研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Victoria, Australia）、墨爾本大學（University of Melbourne）以及多家科研、醫療機構合作，開展了一項利用患者來源的腫瘤類器官（PDTOs）進行預測性藥物測試的臨床研究，旨在建立一種利用PDTOs進行體外預測性藥物測試的統一框架，以更精準地預測轉移性結直腸癌患者對標準治療方案的反應，為其個性化治療提供更可靠的依據。
△ 基于患者來源腫瘤類器官預測轉移性結直腸癌標準治療的統一框架，為患者個體化治療提供新策略。
該研究表明，腫瘤類器官技術的進步有望指導常規癌癥治療的使用，補充靶向治療的基因組檢測。對于轉移性結直腸癌患者而言，PDTO測試的主要應用潛力集中在一線和二線治療選擇，這將為早期患者治療提供最大的獲益機會，幫助醫生找到更合適、更有效的治療藥物和方案。
01
腫瘤類器官藥物檢測準確性達85%
試圖搭建患者標準治療的統一框架
結腸直腸癌（carcinoma of colon and rectum，俗稱“大腸癌”），是一種常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率在消化系統惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發性肝癌。
作為全球癌癥相關死亡的第二大原因，盡管可以選擇的治療方式越來越多，但腫瘤異質性反應仍然是改善轉移性結直腸癌（mCRC）患者結局的主要挑戰，預測治療效果的臨床手段相對有限。
利用患者來源的腫瘤類器官（PDTOs），從患者新鮮的腫瘤組織樣本中衍生而來，能精準反映原始腫瘤的組織學和基因組特征，是一種預測治療益處的很有前途的方法，非常適合高通量藥物測試。
△ 該研究實驗的圖形概要，表明利用PDTO藥物測試可以為轉移性結直腸癌的多種標準治療提供預測信息。
通過在澳大利亞墨爾本四家醫院提取的數據來看，從新診斷或轉移性結直腸癌患者中前瞻性收集到腫瘤組織以生成腫瘤類器官成功率高達81.1%。（如圖所示）
△ 表單呈現出從167例CRC患者收集到了169份CRC組織樣本（原發腫瘤149份，轉移性疾病20份）簡單情況。利用低粘度基質（LVM）懸浮培養方法，構建PDTO的總體成功率達到81.1%（169 例中的 137 例）。
結果表明，對于患者的不同性別、診斷年齡、腫瘤分期、原發腫瘤部位、分級等對構建腫瘤類器官的成功率影響不大。
△ 在低粘度基質（LVM）培養條件下生長的PDTO被證實與原始腫瘤的組織學和基因組特征相似。
基于高通量成像平臺，試驗還對82名具有可治療、隨訪數據的患者的84個PDTO模型進行了藥物敏感性測試。標準藥物測試濃度范圍包括患者相關藥物濃度（Cmax）。PDTOs培養3天后給藥，然后連續7天觀測圖像，基于尺寸量化PDTOs活性。
結果顯示，對于所有單藥和聯合治療藥物，不同患者來源的PDTOs藥物敏感性差異很大。同一名患者兩個不同部位腫瘤來源的PDTOs，其藥敏結果顯示出很強的相關性。
△ 在 ACCORD-CRC 和 TRACC 登記處登記的 I-IV 期 CRC 患者的 PDTO 藥物敏感性。
PDTO的藥物反應預測與患者的臨床結果高度相關，24個治療中有24個一致。在11個匹配的PDTO預測敏感性的治療中，10個與臨床受益相關，1個不相關；在18個PDTO預測耐藥性的治療中，14個沒有臨床受益，4個有臨床受益。
因此，分類的準確性為82.8％（95％置信區間[CI] = 64.2％-94.2％），敏感性（真陽性率）為71.4％，特異性（真陰性率）為93.3％（p<0.0005，用于準確性（acc）>非信息率（NIR）的二項式檢驗）。PDTO采集到治療的中位數時間為9周（范圍為2-53周），該時間窗口與測定準確性之間沒有關聯。
根據PDTO藥敏測試結果，結合AGITG FORECAST-1隊列和接受姑息治療的社區患者（27名患者，39個可評估治療），PDTO測試達到了84.6%的預測準確率，66.7%的敏感性，95.8%的特異性，82.1%的陰性預測值（NPV）以及90.9%的陽性預測值（PPV）。
與“抵抗性”PDTO預測相關的治療導致患者的無進展生存期（PFS）明顯較差，相比之下，“敏感性”PDTO預測的患者的PFS表現更好。
△ AGITG FORECAST-1 研究確定基于 PDTO 的療效預測在三線或后期 mCRC 治療環境中的可行性。
試驗通過對結直腸癌患者進行腫瘤類器官體外模型的一線治療和二線治療的腫瘤藥物測試，較為全面地預測了mCRC患者對標準治療方案反應的準確性和可行性。試驗數據表明，利用PDTO進行前瞻性藥物試驗測試，有望為結直腸癌患者構建全新的標準治療方案提供新思路和新框架，以期早日實現mCRC患者的個體化治療。
02
7周范圍內可生成檢測結果
縮短從活檢到藥篩結果用時
此外，研究團隊在試驗過程中還發現，通過活檢取樣部位檢查培養成功率，發現CRC肝轉移是最佳位置，成功率為 75.0%（12例/16例），而其他部位轉移的成功率為 50.0%（7例/14例）。
AGITG FORECAST-1中強調的綜合PDTO檢測設置的一個局限性是從組織活檢到藥物篩選結果所需的時間。研究團隊對獨立的 AGITG FORECAST-1隊列和接受姑息治療的社區患者（27名患者，39名可評估治療）進行了反應預測。
根據在 AGITG FORECAST-1活檢樣本中觀察到的PDTO建立率和生長軌跡，這將使 68.8%（16名中的11名）CRC肝轉移患者能夠在7周的時間范圍內生成檢測結果，但只有 28.6%（14名中的4名）患者從其他部位轉移。
△ 成功檢測的AGITG FORECAST-1活檢樣本中PDTO的生長曲線。水平虛線表示測試PDTO以進行標準護理治療所需的細胞數量，以減少檢測窗口大小。垂直虛線表示PDTO檢測開始時間，報告時間為7周。
PDTO測試的微型化，以縮短從組織活檢到藥物篩選結果的時間，為具有CRC肝轉移的大部分患者實現了7周的周轉時間，有望為患者個性化治療“加碼”，提升用藥指導精準度、個性化、時效性。
總體而言，這個試驗結果表明，PDTO測試對指導常規癌癥治療的使用和為mCRC患者選擇治療提供預測性信息具有潛力，并且在標準護理和靶向療法的基因組測試方面具有補充作用。
03
腫瘤類器官預測性藥物測試
帶來患者個性化治療新希望
患者來源的腫瘤類器官是一種前沿醫療技術，它利用患者自身的腫瘤細胞培養出與原腫瘤相似的生物學特性的細胞模型。這個創新的“試藥替身”在抗癌藥物研發和治療中具有極高價值，特別是在高通量測試（High-throughput screening，HTS）中，它可以實現對大量藥物候選分子進行快速、高效的篩選和評估。
由于每個患者的腫瘤都有其獨特的基因和分子特征，使用患者來源的類器官進行藥物測試，可以針對性地評估藥物對該患者群體的療效和安全性，提高藥物研發的成功率。
通過對腫瘤類器官進行藥物篩選，可以預測病人對不同化療藥物、靶向藥物或免疫治療藥物的反應。這種預先的藥物反應測試有助于避免那些可能無效或有害的治療，并為個體化治療方案的制定提供依據。
△ 隨著對多能干細胞的深入研究，各種各樣的類器官應運而生。其中，從患者腫瘤組織衍生的腫瘤類器官，更是為腫瘤個體化治療開辟了新思路。
利用腫瘤類器官進行高通量藥物篩選和藥物測試，還可以為患者提供更精準、更有效的治療方案，對改善腫瘤患者的治療效果具有重要意義。醫生可以為病人制定更加個性化的治療方案，選擇最有可能成功的治療策略。
總之，腫瘤類器官的發展和新技術的不斷涌現，為個體化醫療提供了強大的技術支持，有望在抗腫瘤藥物篩選、藥物毒性測試、腫瘤類器官生物庫等方面展現出更大潛力，為腫瘤疾病機制研究、患者個性化治療、助力新藥研發等基礎研究和臨床診療產生更多積極影響。
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個性化抗癌藥物離不開人們對疾病機制、致病靶點等的了解，而藥物療效則離不開準確的藥物敏感性測試。癌癥治療是極其復雜的，腫瘤類器官的培養還有一定的提升空間。但隨著腫瘤類器官得天獨厚的技術優勢逐漸展示，在探索腫瘤治療更多未知領域的同時，科學家們將不斷開發更多可行性、準確性、有效性的治療策略，為廣大腫瘤患者帶去治愈希望。
參考文獻：
[1] Tao Tan, Dmitri Mouradov, Margaret Lee, et al. Unified framework for patient-derived, tumor-organoid-based predictive testing of standard-of care therapies in metastatic colorectal cancer [J]. Cell Reports Medicine, 2023, 4(12): 101335.https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101335
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