根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在全球范圍內(nèi)，前五種造成患者死亡數(shù)量最多的腫瘤中，有3類屬于消化系統(tǒng)腫瘤。消化系統(tǒng)的腫瘤包括食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞瘤、膽道系統(tǒng)腫瘤和胰腺癌等。與其他類型的腫瘤患者相比，消化系統(tǒng)惡性腫瘤的患者生存情況更加令人擔(dān)憂。

近年來，消化系統(tǒng)腫瘤的治療突破不斷，尤其是以外科手術(shù)為核心的綜合療法的發(fā)展。同時，在抗腫瘤藥物研發(fā)方面，一些新藥的出現(xiàn)給消化系統(tǒng)腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域和患者帶來了新的希望。本文對2024年1月-5月上市的消化系統(tǒng)腫瘤新藥做依次梳理，以饗讀者。

胃癌

01

替雷利珠單抗

商品名：百澤安

通用名：替雷利珠單抗、Tislelizumab

適應(yīng)癥：G/GEJ

臨床試驗(yàn)：RATIONALE-305

原研公司：百濟(jì)神州

獲批日期：2024.04.30

獲批機(jī)構(gòu)：NMPA

2024年4月30日，NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除的或轉(zhuǎn)移性的G/GEJ腺癌的一線治療。

至此，替雷利珠單抗已有13項(xiàng)適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批，涵蓋癌種包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、NSCLC、肝細(xì)胞癌（HCC）、實(shí)體瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）、鼻咽癌、G/GEJ。

臨床數(shù)據(jù)：

本次獲批是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究RATIONALE-305（NCT03777657），該研究共納入997例晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌患者，按照1:1比例隨機(jī)接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療（n=501）或安慰劑聯(lián)合化療（n=496）治療。主要研究終點(diǎn)為OS。對PD-L1高人群進(jìn)行預(yù)先指定的分層，隨后是ITT人群。

結(jié)果顯示，PD-L1 TAP平分≥5%的患者使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比，總生存期顯著改善，中位OS分別為17.2個月和12.6個月，中位PFS分別為7.2個月和5.9個月。

在ITT人群中，替雷利珠單抗組合安慰劑組的OS分別為15.0個月和12.9個月，中位PFS分別為6.9個月和6.2個月。

△ 替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療在PD-L1 TAP≥5%人群的生存曲線和PFS數(shù)據(jù)。

△ 替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療在ITT人群的生存曲線和PFS數(shù)據(jù)。

2023年2月，替雷利珠單抗就已獲批用于聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于PD-L1高表達(dá)的局部晚期不可切除的或轉(zhuǎn)移性的G/GEJ腺癌的一線治療。本次獲批進(jìn)而驗(yàn)證了無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期胃癌的一線治療均可使患者獲益。

02

Zolbetuximab

 商品名：Vyloy

 通用名：Zolbetuximab、佐貝妥昔單抗

 適應(yīng)癥：CLDN18.2陽性胃癌

 臨床試驗(yàn)：SPOTLIGHT、GLOW

 原研公司：安斯泰來

 獲批日期：2024.03.26

 獲批機(jī)構(gòu)：MHLW

2024年3月26日，MHLW批準(zhǔn)Zolbetuximab用于治療CLDN18.2陽性、不可切除、晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者。Zolbetuximab成為目前世界首個且唯一被批準(zhǔn)的CLDN18.2靶向療法。

Claudin（CLDN）是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質(zhì)，具有4個跨膜結(jié)構(gòu)域，它參與細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)等過程的調(diào)節(jié)。

CLDN18.2在包含胃癌在內(nèi)的消化道癌癥中高度表達(dá)。因此，CLDN18.2為治療胃癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤的有效靶標(biāo)。

△ Claudin蛋白結(jié)構(gòu)。

Zolbetuximab是一種IgG1單克隆抗體，在腫瘤細(xì)胞表面與CLDN18.2特異結(jié)合從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

臨床前研究表明，這種結(jié)合作用通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑——抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，以期達(dá)到腫瘤治療的目的。

臨床數(shù)據(jù)：

此次批準(zhǔn)基于針對局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陰性胃或胃食管連接部 (GEJ) 腺癌且腫瘤為 CLDN18.2 陽性的患者進(jìn)行一線治療的3 期SPOTLIGHT（NCT03504397）和GLOW（NCT03653507）臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

SPOTLIGHT是一項(xiàng)全球、多中心、雙盲、隨機(jī)III期研究，GLOW（封閉招募）是一項(xiàng)全球、雙盲、3 期研究，與 SPOTLIGHT 同時進(jìn)行，以確認(rèn)在一線治療環(huán)境中在化療中添加佐爾貝妥昔單抗的療效。

SPOTLIGHT試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受Zolbetuximab與mFOLFOX6（一種包含奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶的聯(lián)合化療方案）組合治療患者的PFS與OS在統(tǒng)計上有明顯改善。

 Zolbetuximab組和安慰劑組的PFS分別為10.61個月和8.67個月，OS分別為18.23個月和15.54個月。與安慰劑組相比，Zolbetuximab組患者的疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險顯著降低24.9%，達(dá)成試驗(yàn)主要終點(diǎn)。

GLOW試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受Zolbetuximab與CAPOX（一種包括卡培他濱和奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案）組合療法患者的PFS在統(tǒng)計上顯著改善。Zolbetuximab組和安慰劑組的PFS分別為8.21個月和6.8個月。與安慰劑組相比，組合療法可降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達(dá)31.3%。此外，組合療法還顯著延長患者的OS（試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)），兩組OS分別為14.39個月和12.16個月，降低患者的死亡風(fēng)險達(dá)22.9%。

△ GLOW試驗(yàn)中患者的PF。S結(jié)果。

△  GLOW試驗(yàn)中患者的OS結(jié)果。

Zolbetuximab與mFOLFOX6或CAPOX聯(lián)用最常見的（≥20%）治療伴發(fā)不良反應(yīng)（TEAE）是惡心、嘔吐、食欲下降、中性粒細(xì)胞減少和體重減輕。在臨床試驗(yàn)中，不良反應(yīng)可通過止吐藥、劑量中斷和輸注速度調(diào)整來控制。

03

舒格利單抗

商品名：擇捷美

通用名：舒格利單抗、Sugemalimab

適應(yīng)癥：PD-L1表達(dá)（CPS≥5）G/GEJ

臨床試驗(yàn)：GEMSTONE-303

原研公司：基石藥業(yè)

獲批日期：2024.03.15

獲批機(jī)構(gòu)：NMPA

2024年3月15日，NMPA批準(zhǔn)舒格利單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于一線治療PD-L1表達(dá)（綜合陽性評分CPS≥5）的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ患者。這是NMPA批準(zhǔn)舒格利單抗的第五項(xiàng)適應(yīng)癥。

臨床數(shù)據(jù)：

本次獲批是基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究GEMSTONE-303，該研究旨在評估舒格利單抗聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱作為一線治療無法手術(shù)切除的PD-L1表達(dá)（CPS≥5）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ的療效和安全性。試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)為研究者評估的PFS和OS。該研究是目前首個使用PD-L1單抗達(dá)成PFS和OS雙終點(diǎn)陽性的臨床研究。

結(jié)果顯示，舒格利單抗組對比安慰劑組在雙主要終點(diǎn)均有顯著改善，達(dá)到PFS和OS雙終點(diǎn)陽性且安全性良好可耐受。

PFS數(shù)據(jù)顯示，舒格利單抗組對比安慰劑組的中位PFS顯著改善，由研究者評估的中位PFS分別為7.6個月和6.1個月，降低34%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。PFS亞組分析顯示各亞組一致獲益，其中在PD-L1 CPS≥10的人群中，PFS獲益更顯著，PFS分別為7.79個月和5.52個。

△ PD-L1 CPS≥5人群的PFS獲益結(jié)果。

△ PFS亞組分析結(jié)果。

OS數(shù)據(jù)顯示，舒格利單抗組對比安慰劑組的中位OS延長近3個月，分別為15.6個月和12.6個月，降低死亡風(fēng)險25%，其中，PD-L1 CPS≥10人群的OS獲益更顯著，中位OS延長5個多月，分別為17.81個月和12.45個月，降低死亡風(fēng)險36%。此外，兩組12個月OS率分別為61.25%和52.02%，24個月OS率分別為29.9%和23.28%。

△ PD-L1 CPS≥5人群的OS獲益結(jié)果。

△  PD-L1 CPS≥10人群的OS獲益結(jié)果。

次要終點(diǎn)方面，舒格利單抗組與安慰劑組的ORR分別為68.6%和52.7%，其中，PD-L1 CPS≥10人群的ORR高達(dá)71.4%。中位DoR分別為6.87個月和4.63個月，舒格利單抗組可為晚期胃癌患者帶來更深程度的腫瘤緩解。

安全性方面，舒格利單抗組對比安慰劑組的3-5級相關(guān)AE的發(fā)生率分別為31.1%和28.7%，未觀察到新的安全信號，整體安全可耐受。

食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）

01

替雷利珠單抗

商品名：百澤安

通用名：替雷利珠單抗、Tislelizumab

適應(yīng)癥：ESCC

臨床試驗(yàn)：RATIONALE 302

原研公司：百濟(jì)神州

獲批日期：2024.03.15

獲批機(jī)構(gòu)：FDA

2024年3月15日，替雷利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)，作為單藥治療既往接受過系統(tǒng)化療（不含PD-1/L1抑制劑）后不可切除或轉(zhuǎn)移性ESCC成人患者。此次獲批標(biāo)志著替雷利珠單抗在美國獲批首個適應(yīng)癥。

臨床數(shù)據(jù)：

本次獲批是基于一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開放性的III期臨床研究RATIONALE 302（NCT03430843），該研究旨在比較替雷利珠單抗單藥和研究者選擇的化療在不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者二線治療時的有效性和安全性。

結(jié)果顯示，替雷利珠單抗與化療相比顯著改善了患者的OS，中位OS分別為8.6個月和6.3個月。替雷利珠單抗組的6個月OS率為62.3%，化療組為51.8%；12個月OS率分別為37.4%和23.7%。在PD-L1表達(dá)≥10%人群中，替雷利珠單抗的總生存期更是達(dá)到了10.3個月。

△ ITT人群的OS獲益結(jié)果。

△ PD-L1 TAP≥10%人群的OS獲益結(jié)果。

肝細(xì)胞癌（HCC）

01

替雷利珠單抗

商品名：百澤安

通用名：替雷利珠單抗、Tislelizumab

適應(yīng)癥：HCC

臨床試驗(yàn)：RATIONALE 301

原研公司：百濟(jì)神州

獲批日期：2024.01.02

獲批機(jī)構(gòu)：NMPA

2024年1月2日，替雷利珠單抗已正式獲批用于一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者。截至目前，替雷利珠單抗已有13項(xiàng)適應(yīng)癥獲得NMPA批準(zhǔn)，是目前在中國獲批適應(yīng)癥數(shù)量最多的PD-1抑制劑，涵蓋NSCLC、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、HCC、食管鱗狀細(xì)胞癌、鼻咽癌、胃或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌等癌種。

臨床數(shù)據(jù)：

此次獲批是基于RATIONALE 301研究（ NCT03412773）的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該研究也是國際上首個獲得預(yù)期的陽性結(jié)果的替雷利珠單抗一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的前瞻性、隨機(jī)對照、關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)，旨在評估替雷利珠單抗相比與晚期HCC標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物索拉非尼的有效性和安全性，主要終點(diǎn)為兩個治療組OS的非劣效比較。

結(jié)果顯示，替雷利珠單抗與索拉非尼相比達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，即OS為非劣效性。替雷利珠單抗組的中位OS為15.9個月，而索拉非尼組的中位OS為14.1個月，死亡風(fēng)險降低了15%，mOS延長了1.8個月，具有生存獲益的趨勢。

△ RATIONALE 301研究OS結(jié)果。

在腫瘤緩解方面，替雷利珠單抗組的ORR為14.3%，其中有將近3%的患者（10例）獲得了腫瘤完全緩解（CR），而索拉非尼組的ORR僅為5.4%。更為可喜的是，在DOR方面，替雷利珠單抗顯示出明顯的優(yōu)勢，中位DOR達(dá)到了36.1個月。

△ RATIONALE 301研究臨床數(shù)據(jù)。

膽道癌（BTC）

01

帕博利珠單抗

商品名：可瑞達(dá)、Keytruda

通用名：帕博利珠單抗、Pembrolizumab

適應(yīng)癥：BTC

臨床試驗(yàn)：KEYNOTE-966

原研公司：默沙東

獲批日期：2024.02.04

獲批機(jī)構(gòu)：NMPA

2024年2月4日，帕博利珠單抗獲批用于聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者的一線治療。這是在中國獲批上市以來，帕博利珠單抗在國內(nèi)獲批的第13項(xiàng)適應(yīng)證。

臨床數(shù)據(jù)：

該適應(yīng)證的獲批基于KEYNOTE-966研究（NCT04003636）結(jié)果。KEYNOTE-966為一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑對比安慰劑聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療既往未接受過系統(tǒng)治療的晚期BTC成人患者的療效和安全性，是首個程序性死亡受體1抑制劑的安慰劑對照研究，也是有關(guān)程序性死亡受體1或其配體檢查點(diǎn)抑制劑顯著改善晚期膽道惡性腫瘤患者總生存期且安全性可控的第2個研究。

結(jié)果顯示，中位隨訪29.5個月時，帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為12.7個月和10.9個月，存在顯著差異。兩組的12個月OS率分別為52%和44%，24個月OS率分別為25%和19%。兩組的中位PFS分別為6.5個月和5.6個月，中位DoR分別為8.3個月和6.9個月，ORR分別為28.9%和28.5%。帕博利珠組和安慰劑組發(fā)生3、4級AE分別為79%和75%，總體上，帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療BTC安全性良好。

△ KEYNOTE-966研究OS數(shù)據(jù)。

△  KEYNOTE-966研究PFS數(shù)據(jù)。

△ KEYNOTE-966研究臨床數(shù)據(jù)。

2024年1月至5月期間，消化系統(tǒng)腫瘤藥物的研究和開發(fā)取得了顯著進(jìn)展，這些進(jìn)展不僅包括了新藥的發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果，還涵蓋了治療方法的創(chuàng)新和藥物使用的優(yōu)化。

這些進(jìn)展的意義在于，它們不僅提高了消化系統(tǒng)腫瘤的治療效果，還促進(jìn)了個性化和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，同時也推動了全球腫瘤研究的合作與交流。

隨著新藥的不斷研發(fā)和治療方法的創(chuàng)新，患者的生存率和生活質(zhì)量有望得到進(jìn)一步提高。